專利案例丨最高法院：手性藥物異構體制藥用途的創造性判斷

南京圣和公司擁有兩件關聯專利，其中一件專利號為200510068478.9、名稱為“左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物的應用”，另一件專利號為200510083517.2、名稱為“左旋奧硝唑在制備抗寄生蟲感染藥物的應用”。

上述民事和行政交叉案件中，審查無效決定成了重中之重。由于兩件專利均涉及左旋奧硝唑的制藥用途，只是適應癥有所不同，故本文以第一件專利（簡稱本專利，478號專利，第38076號無效決定，最高法475號行政判決，最高法1158號民事判決）為例展開。

硝基咪唑類新藥奧硝唑（ONZ）于20世紀70年代由瑞士羅氏公司推出，目前奧硝唑制劑在我國已作為四類新藥上市。

本專利說明書背景技術記載：奧硝唑的抗厭氧菌感染作用臨床多有報導，……奧硝唑在治療厭氧菌感染方面具有很好療效，但同時也存在不良反應，主要表現為中樞抑制作用。中國有從奧硝唑消旋體通過酶法拆分得左、右旋奧硝唑(見CN 1400312A)專利申請，但未對左、右旋奧硝唑及消旋奧硝唑進行藥理藥效比較研究。

發明內容記載：臨床使用表明奧硝唑具有很好的治療厭氧菌感染的效果，但也存在不小的不良反應。為維持和提升這種治療效果并降低不良反應，故對奧硝唑的左旋體進行藥代動力學、藥效學、毒理學、一般藥理學等試驗研究，發現左旋奧硝唑藥代動力學特性優于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，且中樞毒性低于右旋奧硝唑和消旋奧硝唑，故將左旋奧硝唑用于制備抗厭氧菌感染藥物更具有實用性。

發明內容和具體實施方式給出了大量的試驗數據和實施例。

本專利的權利要求1為一句話：左旋奧硝唑在制備抗厭氧菌感染藥物中的用途。

無效程序中的證據1公開了奧硝唑（ONZ）的藥理作用和毒理學研究，其記載奧硝唑對絕大多數厭氧菌均具有較強的抑制殺滅作用，并具體列舉了對脆弱擬桿菌、羧狀芽孢桿菌的抑菌濃度數據。證據1指出，奧硝唑對雄性大鼠精子的活動性有抑制作用，在高劑量時降低大鼠生殖力，表現出避孕效果、其作用在停藥后很快自然恢復，提示奧硝唑對精子的生成無影響，可能通過影響附睪功能起作用。高劑量（250mg/（kg*d））連續給藥導致神經中毒癥狀，同劑量長期給予ONZ引起狗神經中毒癥狀較甲硝唑（MNZ）晚，其神經毒性為暫時現象，停藥后很快消失。

證據1同時指出，奧硝唑正常用量比較安全，副作用輕微，口服和靜脈注射其急性和亞急性毒性均較低......奧硝唑作為抗厭氧菌、抗滴蟲及抗阿米巴蟲新藥，抗菌力強，半衰期長，無特殊毒性。其臨床療效確切，適用人群廣，依從性好，毒副作用低，有較好的應用前景。

關于本專利和證據1的比對，國知局和法院均認定，證據1公開了奧硝唑的外消旋體，因此公開了消旋奧硝唑抗厭氧菌的技術方案，權利要求1與證據1的區別在于：權利要求1中使用的是左旋奧硝唑，而證據1中使用的是奧硝唑的外消旋體。由此可見，本專利實際解決的技術問題是提供一種降低消旋奧硝唑的毒性（中樞毒性）用藥更安全的抗厭氧菌感染的用途。

證據2公開了使用脂肪酶催化拆分奧硝唑的方法獲得了具有高對映體過量值的光學純奧硝唑。證據2記載：相應的生物活性測試正在準備中，測試結果將揭示這兩種手性藥物構型和生物活性之間的關系。證據2還記載：如果外消旋化合物的活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可。

除此之外，長沙華美公司還提交了其他證據，南京圣和公司也提交了大量反證。

無效決定認為：在證據1的基礎上進一步結合證據2和公知常識，無法獲得本專利權利要求1的技術方案。

首先，無效決定認為，證據1描述奧硝唑毒副作用較輕，且神經毒性為暫時的，停藥后很快消失。在此基礎上，本領域技術人員并不容易想到要進一步降低奧硝唑的副作用；并且，在證據1中未記載如何降低奧硝唑中樞毒性的方法，也未涉及中樞毒性產生的機理或原因的前提下，即使出于一般性的藥物研發的考慮，也不會有動機想到去通過選擇手性異構體來實現該目的。因此證據1本身沒有涉及如何降低毒性的研發方向，沒有給出通過選擇手性異構體來降低中樞毒性的啟示。

接著，無效決定考慮反證3、7、8、9后認為，本領域技術人員在證據1的基礎上即使結合本領域的常規知識，也無法預期奧硝唑的中樞毒性與光學異構體相關，因而沒有動機想到通過選擇其中奧硝唑的一個異構體來降低中樞毒性。即使本領域技術人員通過已知技術能夠選擇奧硝唑的異構體，也不會預期獲得的異構體能夠解決奧硝唑的毒性尤其是中樞毒性的問題。

無效決定認為，證據2關注的重點在于如何拆分消旋奧硝唑的方法，但并未測定其生物活性，也沒有預測異構體的活性和毒性會是怎樣的情況，因此證據2 也沒有給出對消旋奧硝唑進行拆分并選擇其中一個異構體來降低奧硝唑的中樞毒性的啟示。由此，無效決定認為，權利要求1相對于證據1、證據2和公知常識的結合具備創造性。

一審判決引用比被訴決定晚的一份在后決定[1]，認為盡管其僅涉及活性的特性，但是按照通常的藥物研發路徑，藥物的臨床前研究必然包括藥理毒理學的研究，以確定藥物的作用范圍及可能發生的毒性反應，在經藥品管理部門的初步審批后才能進行臨床試驗，以保證用藥安全有效。因此，基于欲上市藥物必然進行包括有效性（活性）和安全性（毒性）等在內的研究，上述論述與本案有相通之處。基于此，對于手性藥物，如果化合物已知且僅有一個手性中心，該外消旋化合物的拆分又屬于現有技術，而本領域技術人員有動機對化合物進行拆分以尋求活性更好或毒副作用更小的對映體，在未取得預料不到的技術效果的情況下，通常認為該對映體化合物的應用不具備創造性。

一審判決認為，對于本領域技術人員而言，技術啟示的起點是會不會或者要不要去研究奧硝唑的單一對映體，而非具體到如何選擇一種降低奧硝唑的中樞毒性的方法。若本領域技術人員有動機研究奧硝唑對映體的成藥性能，那么發現其某一對映體具有活性較高和/或毒性較低的效果只是該研究的必然結果，除非這樣的效果達到了預料不到的程度，否則，不會賦予某一對映體的應用以創造性。因此，判斷權利要求1 是否具備創造性，關鍵是看本領域技術人員在面對證據1所述奧硝唑的外消旋體時，有無動機進一步將其單一對映體開發成藥物。

一審判決認定，證據2已經給出了使用奧硝唑的對映體替代奧硝唑用于抗菌應用的技術啟示。無論從藥物研發路徑來看，還是從本專利說明書的記載來看，權利要求1 所述左旋奧硝唑在抗厭氧菌感染的應用并未取得預料不到的技術效果。

基于上述推理，一審判決認為：本領域技術人員已知證據1所述奧硝唑具有抗厭氧菌的作用，亦知奧硝唑是外消旋體且其只有一個手性中心，包括可方便拆分的具有光學純的對映體，證據2已經給出了使用奧硝唑的對映體替代奧硝唑用于抗菌應用的技術啟示，而拆分的單一對映體作為一種藥物，必然要確證其安全性和有效性，權利要求1所述左旋奧硝唑在抗厭氧菌感染的應用并不屬于預料不到的技術效果。

二審判決認為，一審法院未遵守三步法的審查原則，沒有從現有技術的整體上判斷是否給出技術啟示。

二審判決認為，本領域技術人員從現有技術中可以獲知的技術啟示原則上應該是具體、明確的技術手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向。僅僅依據抽象的想法或者本領域的一般猜測，容易低估發明的創造性。因為那些表面上看似顯而易見的發明事實上也可能具有創造性，因此，必須全面、謹慎、現實地評估，面對本專利所要解決的技術問題，本領域技術人員基于其所認知的全部現有技術，是否能夠容易地得出本專利的技術方案。

二審判決還認為，在藥學領域，已知化合物的用途發明專利是基于發現已知化合物的新性能，并利用新性能而作出的發明。已知化合物的用途發明專利的保護核心并不在于化合物本身，而在于化合物新性能的應用。對于已知化合物的藥物用途發明專利，如果本領域技術人員對于已知化合物的藥用用途或者效果沒有“合理的成功預期”，即該藥用用途或者效果不能從化合物本身的結構、組成、分子量、已知的物理化學性質以及該化合物的現有用途中顯而易見地得出或者預見到，而是利用了該化合物新發現的性能，并且產生了有益的技術效果，超出了本領域技術人員的合理預期，則應該認為這種已知化合物的藥用用途發明具備創造性。

首先，二審判決認為，證據2和長沙華美公司一審提交的《手性藥物——研究與應用》都沒有公開區別技術特征。

接著，二審判決認為，證據2沒有給出足夠的技術啟示，反證12也可以佐證，而反證9更是給出了相反的教導，即便重新審視證據1公開的內容，也不存在可以指引本領域技術人員從其他現有技術中獲得本專利技術啟示的線索。

然后，二審判決分析了研究方向對本專利技術啟示認定的影響，考慮了反證3、反證8，重申了無效決定的觀點，得出結論：如果現有技術只是給出了本領域一般的研究方向或者存在相反的技術教導，并沒有關于研究手性對映體的毒性明確、具體的技術啟示，僅據此認定現有技術給出相應技術啟示，容易產生后見之明的危險，低估發明的創造性。

兩級法院的觀點分歧可以列表總結如下：

無效決定基于區別技術特征和技術效果，確定本專利實際解決的技術問題是提供一種降低消旋奧硝唑的毒性（中樞毒性）用藥更安全的抗厭氧菌感染的用途。

一審判決沒有明確技術問題是什么，但認為對于本領域技術人員而言，技術啟示的起點是會不會或者要不要去研究奧硝唑的單一對映體，而非具體到如何選擇一種降低奧硝唑的中樞毒性的方法。無法確定這里所說的技術啟示的起點是不是本專利實際解決的技術問題。

二審判決結合本專利與證據1的區別技術特征，以及本專利說明書記載的左旋奧硝唑在藥代動力學上優于消旋奧硝唑和右旋奧硝唑，且中樞毒性更低的技術效果，確認本專利實際解決的技術問題是提供一種降低消旋奧硝唑的毒性（中樞毒性）、用藥更安全的抗厭氧菌感染用途。

二審判決并未因此而糾正一審判決，似乎是受了2020年《專利授權確權司法解釋》第十三條第二款的影響，即，對權利要求實際解決的技術問題未認定或者認定錯誤的，不影響人民法院對權利要求的創造性依法作出認定。

筆者認為，技術問題對技術啟示的認定十分重要，專利權人通常盡力淡化技術問題和區別技術特征之間的文字相似性，由此展示區別技術特征是在技術問題的視野內從很多種潛在可能性中精心選擇并特別定制的那一個，而無效請求人則盡力強化技術問題和區別技術特征之間的文字相似性或關聯度，例如，本案中無效請求人將技術問題確定為左旋奧硝唑抗厭氧菌的治療用途，跟區別技術特征幾乎一樣。大家可以想想，如果將技術問題確定為一種能降低毒性的化合物的抗厭氧菌用途，區別技術特征的顯而易見性是不是更低？

在無效程序中，長沙華美公司主張本專利在毒理方面并未產生預料不到的技術效果，而南京圣和公司則提交反證，認為本專利產生了預料不到的技術效果。無效決定未認定本專利是否具有預料不到的技術效果。

在一審程序中，長沙華美公司繼續主張本專利并未產生預料不到的技術效果。一審法院認為，在未取得預料不到的技術效果的情況下，通常認為對映體化合物的應用不具備創造性，左旋奧硝唑與消旋奧硝唑之間毒性的差異是本領域技術人員基于常識能夠合理預期的，并不屬于預料不到的技術效果，據此撤銷無效決定。

在二審程序中，國知局及南京圣和公司認為，左旋奧硝唑和外消旋體在活性相當的前提下，二者的毒性有較大的差異，超出了本領域技術人員的一般預期，取得了預料不到的技術效果。

有意思的是，二審判決對此不予置評。Why？筆者猜測原因可能如下：

首先，在適用三步法即可得出明確結論（證據1不給力，證據2關于左旋奧硝唑活性及其毒性語焉不詳，其他證據可以佐證證據2的不明確，甚至給出相反教導）的情況下，沒有必要糾結專利是否具有預料不到的技術效果，因為這本身就是一個很難判斷的問題。例如，從無到有的質變可能是預料不到的技術效果，但量變需要達到何種程度才算是預料不到的技術效果，倍數增長or數量級增長？恐怕難以一概而論。一審法院將預料不到的技術效果作為手性藥物專利創造性的必要條件，二審法院似乎認為這是對三步法的誤用，手性藥物專利的創造性評價同樣應該回歸到三步法的主流做法，而不能用預料不到的技術效果顛覆三步法和技術啟示的王者地位，即：預料不到的技術效果只是輔助項，放在最后環節，在運用三步法已經可以得知具備創造性的情況下，即已順利過關，此時考慮技術效果是否預料不到，可能加分，但不是必須要考慮的因素，在增加復雜性的同時對結論沒有實質性影響；只有在運用三步法無法得出明確結論的情況下才有考慮的必要。二審法院的這個思路與《專利審查指南》的規定是一致的。[2]

其次，這恰恰體現了民事和行政交叉案件中法官的通盤考慮和司法智慧。二審法院在民事案件判決書中認定，左旋奧硝唑相比奧硝唑具有更低的毒性是左旋奧硝唑在用于制備抗厭氧菌感染的藥物這一用途中的技術效果，并且該技術效果是左旋奧硝唑本身所固有的屬性。對于內行人士來說，雖然低毒性是左旋奧硝唑的固有屬性，但并不意味著在申請日前這是已知的，而本專利的核心就是發現并利用了這樣的固有屬性。但普通讀者未必能領會這么深刻通透。如果在行政案件判決中對是否具有預料不到的技術效果作出正面回應，吃瓜群眾可能會感到困擾，甚至誤認為民事和行政案件存在不一致。就此而言，二審判決貌似沒有正面回應各方爭議的問題，但實際上是經過深思熟慮的，背后是民事和行政交叉案件中法官的通盤考慮和司法智慧。

或許，這也反映了創造性判斷中舉證和審理理念的差異。相比一審判決要求專利權人證明本專利取得了預料不到的技術效果，二審判決認為專利無效的關鍵是，在案證據對于左旋奧硝唑毒性低的技術效果是否給出了“合理的成功預期”，一切要回到申請日前用證據說話，這也是為了避免事后諸葛亮。

當然，另一個可能是，二審法院在確定技術問題時已經充分考慮了降低中樞毒性的技術效果，這樣關口前移后，只需審查是否達到有益的技術效果即可，而無需再關注技術效果是否預料不到。

此外，鑒于前面對一審法院關于技術問題的未認定或者認定錯誤保持寬容，已經不利于專利權人，所以，現在為了維持利益平衡，不宜再苛求專利具有預料不到的技術效果。

一審法院并未單獨分析證據2如何公開了區別技術特征，而是將其糅合在技術啟示的認定中。一審判決認為，證據2已經公開拆分獲得左旋奧硝唑的方法，清楚指明了“如果外消旋化合物的活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”的效果預期，在此基礎上，進一步指出“獲得奧硝唑……的光學純對映體，是十分必要的”，因此證據2述及拆分奧硝唑時已經認識到其對映體可以用于抗菌應用，且其拆分目的也是為了使用其對映體代替奧硝唑用于抗菌應用。

二審法院認為，證據2雖然給出了拆分奧硝唑獲得手性對映體以及檢測奧硝唑手性對映體生物活性的明確指引，但沒有公開奧硝唑手性對映體的活性數據，也沒有提及奧硝唑的毒性問題，更未提及將左旋奧硝唑單獨成藥用于抗厭氧菌感染這一區別技術特征。證據2中的“如果外消旋化合物的活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”只是作者對普遍意義上光學異構體之間活性關系的一種猜測，并沒有明確指出或者啟示奧硝唑的兩種異構體的活性差異。二審法院還認為，根據長沙華美公司證據3記載的內容，手性藥物的生物活性和毒性具有多種不同的情形，本領域技術人員對拆分的左旋、右旋奧硝唑，不能合理預期其生物學活性或毒性，其也并未明確提及將左旋奧硝唑單獨成藥用于抗厭氧菌感染。

可見，二審法院對于區別技術特征的認定，嚴格按照《專利審查指南》的規定，不僅要求證據2確切披露，而且考察所起的作用或所達到的效果，將此作為技術啟示認定的前提，而不能融入技術啟示的認定中。

技術啟示是打通證據1和證據2進而抵達本專利的橋梁，在技術啟示認定的過程中是否考慮其他現有技術證據，成為了一審和二審的另一顯著區別。

一審法院尋找技術啟示時只考慮了證據2，認為本領域技術人員對證據1進行改進的動機來自于證據2已經明確指出的“奧硝唑的單一對映體具有良好的開發前景”，理由是，對于藥品研發而言，安全性和有效性是必需的研究內容。

二審法院認定技術啟示時考慮更全面。二審法院認為，證據1特別指出的“奧硝唑正常用量比較安全，副作用輕微，口服和靜脈注射其急性和亞急性毒性均較低”、“其臨床療效確切，適用人群廣，依從性好，毒副作用低，有較好的應用前景”，恰恰說明本領域技術人員在閱讀證據1時，沒有動機去改進現有技術、進一步降低奧硝唑的毒性。二審法院將證據2中的“如果外消旋化合物的活性對映體可以被使用，其所需的劑量減半即可”，解讀為“當測量發現左、右旋奧硝唑的活性差異較大，甚至所述奧硝唑抗厭氧菌活性僅由一種對映體提供時，則可能選擇有活性的對映體制備抗厭氧菌感染藥物，從而實現藥劑使用劑量減半的目的”，由此論證那只是作者對普遍意義上光學異構體之間活性關系的一種猜測。反證12也佐證了左旋、右旋奧硝唑以及消旋奧硝唑的活性并無顯著差異，而反證9更是給出了相反的教導，證明左旋、右旋奧硝唑對大鼠精子的毒性相當。鑒于拆分手性對映體會增加成藥成本，本領域技術人員對于左旋奧硝唑的毒性低的技術效果沒有“合理的成功預期”，不會將拆分獲得的左旋奧硝唑或右旋奧硝唑單獨成藥。

筆者認為，二審法院的論述縝密而有條理，對于重現發明創造過程具有重要意義。

首先，在最接近的現有技術-證據1中，中樞毒性是不是一個被嚴肅認真考慮過的問題？證據1自認為奧硝唑的毒副作用低，這樣一來，改進動機銳減；假如證據1未提及毒性，改進動機處于兩可的狀態；假如證據1指出降低毒性是將來的一個研究方向，則改進動機就更強了。

其次，需要發現中樞毒性的根源（root cause）來自活性基團硝基還是異構體？這雖然是某一異構體的固有屬性，但不能從結構上推測預知，而必須借助大量試驗來測定。這一點充分體現了醫藥領域創新的特點，即，技術效果不像機電領域那樣依賴邏輯推理即可預期。然而，證據2在拆分左旋、右旋奧硝唑后僅僅給出了假設和愿望，而反證12-江蘇恒瑞出具的《情況說明》顯示，左旋奧硝唑、右旋奧硝唑以及消旋奧硝唑的活性無顯著性差別，因此，江蘇恒瑞才沒有就此繼續進一步的深入研究和試驗。反證9表明左旋、右旋奧硝唑的毒性相當?；诖耍绢I域技術人員沒有充分的理由去剔除右旋異構體、保留左旋異構體。

還有，即使猜測毒性根源在于右旋異構體，拆分奧硝唑也不能停留在理論上，面臨很大的不確定性，成本也是一個需要考慮的現實因素，因為現代醫學對功效、安全、穩定性等性能上的要求是相當明確和精細的，從大量試驗到臨床應用，需要投入巨額資金，即，只有預期到毒性降低帶來的好處明顯大于拆分奧硝唑的成本時，本領域技術人員才會這樣做。

有了這一環緊扣一環的推理，本領域技術人員不會自然而然地改進證據1，不會輕易發現左旋奧硝唑具有毒性低的有益技術效果，也不會將左旋奧硝唑單獨成藥用于抗厭氧菌感染。

一審判決引用第41175號決定（2019年7月14日作出，晚于涉案第38076號決定的作出日2018年12月5日）作為說理的基礎。

二審判決指出，第41175號決定與被訴決定針對的專利不同、對比文件不同、所涉技術領域不同、案情也不同，第41175號決定不應參考適用于本案。

這是筆者第一次看到法院判決引用在后行政決定推翻在先行政決定，法院判決很少引用行政決定，即使引用，也應為生效決定，或者具有指導意義的典型決定。

此外，第41175號決定針對的是活性問題，而第38076號決定針對的是毒性問題，二者是否可以類比和打通，需要充分的論證說理，更需要符合試驗性科學研發的技術事實依據。如果法院基于類案判斷原則作出實質性的論述，判決書就更精彩了。

一審法院認為，結構上的改造存在研發風險較高的問題，在藥物有效性、安全性等方面具有相對較大的不確定性，相反，拆分研究單一對映體，則對其安全性、有效性的不確定性會相對較小。無論如何，拆分獲得單一對映體至少是本領域技術人員研究降低外消旋體毒性或提高外消旋體活性的方法之一，本領域技術人員不會因為硝基咪唑類藥物的藥效分子結構中的硝基，而放棄研發單一對映體的毒性。

二審法院認為，美國FDA指導文件和我國食品藥品監督管理局的要求主要是一般性的要求和指引，涉及左旋奧硝唑這一單一對映體的藥用用途發明的創造性判斷時，應具體情況具體分析，全面、綜合考慮現有技術是否給出了具體、明確的指引。二審法院還認為，本領域技術人員想降低已知藥物的毒性，可以通過改變化合物的結構，從而影響其化學性質和理化性質，通過制劑手段改變其給藥途徑和/或在體內代謝過程等多種研發思路，而選擇光學異構體僅僅是其中可能存在的一種思路。反證3和8更是表明，基于硝基咪唑類藥物已知的構效關系，本領域技術人員為了降低奧硝唑的毒性，通常的研發思路是對其咪唑環結構進行改造，尤其側鏈上的改造，選擇光學異構體進行拆分使用并不是此類藥物通常的做法。

可見，二審法院對于創造性評價中的Could（主觀可能性）和Would（客觀必然性）有著高度的警惕和嚴格的區分。

《專利審查指南》三步法中的第三步要求現有技術中存在技術啟示，實際上就是要從證據的角度查明技術手段的應用不是停留在Could層面，而是達到了Would層面[3]。判斷創造性的關鍵不是取決于本領域技術人員是否有能力采用某一技術手段，而是本領域技術人員會不會有技術動因確實會采用這樣的手段。技術上的可行性只是破壞創造性的必要條件，而不是充分條件。

歐洲專利審查指南規定：創造性評價的關鍵是判斷現有技術是否在整體上存在教導，以使得本領域技術人員在面對客觀的技術問題時會（不是Could那樣簡單的可能，而是Would那樣的就會或將會）從該教導中受到啟發而改進最接近的現有技術，進而設計出本發明的技術方案并取得相應的技術效果。換言之，問題的關鍵不是本領域技術人員能否通過改進最接近的現有技術而獲得本發明，而是本領域技術人員是否會自然而然地改進最接近的現有技術而獲得本發明，因為現有技術激勵他去改進最接近的現有技術，以解決客觀的技術問題或期望得到某些改善或優點（T2/83）。當然，有時候，隱含的啟發或隱隱約約可感知到的刺激便足以表明本領域技術人員（在面對客觀的技術問題時）將會對現有技術中的特征進行組合（T257/98和T35/04）。[4]

歐洲專利局上訴委員會案例法進一步強調，即使某一技術手段本身的固有屬性對本領域技術人員是已知的，這只是說明他有在現有設備中運用此手段的智力可能性，即，他有可能以此方式使用此技術手段。但是，如果要確定這樣的智力可能性對本領域技術人員是明顯可以運用的技術措施，則有必要證明現有技術中存在看得見或感覺得到的指引，其促使本領域技術人員對已知的手段和現有的設備進行組合，以實現預期的技術目的，即，本領域技術人員必然會做出這樣的組合。如果本領域技術人員在理論上可能獲得本發明，這只意味著他有使用該技術手段的可能性。但是，如果要確定他實際上就是會使用該技術手段，則必須查明現有技術中是否有啟發他這樣做的指引（T1317/08）。[5]

以上，正如二審判決所總結的，如果現有技術只是給出了本領域一般的研究方向或者存在相反的技術教導，并沒有關于研究手性對映體的毒性明確、具體的技術啟示，僅據此認定現有技術給出相應技術啟示，容易產生后見之明的危險，低估發明的創造性。

實務中存在“有限次試驗”的說法，規定于《審查指南》第二部分第四章2.2節，“如果發明是所屬技術領域的技術人員在現有技術的基礎上僅僅通過合乎邏輯的分析、推理或者有限的試驗可以得到的，則該發明是顯而易見的，也就不具備突出的實質性特點”。

通過本案關于研發思路的論述可以看出，“有限的試驗”是指本領域技術人員要解決一個技術問題時，面臨的選擇十分有限，可能只有兩三種或極少數的選擇可能性，且有合理的成功預期，試錯（trial and error）的成本極低，此時可輕易地實現從could到would的轉變。

本專利于2007年在我國獲得授權后，在歐洲、美國也獲得專利授權，雖然法院并未對此表態，但根據我國目前的政策導向，說明本專利為高價值專利。盡管世界各國的專利法及審查尺度并不相同，不同國家或地區都是根據本國法律來確定一件專利申請是否能夠得到授權，但世界各國和國際組織判斷創造性的原則是基本相同的，操作標準也正在趨于一致，只剩下各國“本領域普通技術人員”可能構成變量，顯然，我國作為發展中國家，“本領域普通技術人員”水平不可能比歐美更高，因此，如果權利要求內容一致，對比文件相同或相似，歐美獲得授權、中國遭遇無效，在情理上是講不通的。此外，本專利對應的“左旋奧硝唑氯化鈉注射液”早已上市，是我國“十一五”期間僅有的兩個獲批自主創新藥之一，也是國家重大新藥創制科技重大專項項目，先后獲得了2010年科技部國家重點新產品、第17屆中國專利優秀獎等獎項，一定程度上可以印證本專利的創造性高度、技術效果和市場價值。這樣的專利，如果輕易被無效掉，難免會顛覆大家的樸素認知，不利于激勵和保護創新。

從本案中可以看出很多端倪，對專利無效工作至少有如下啟示：

習近平主席2022新年賀詞中引用了《中庸》的一句話，致廣大而盡精微。這句話也適用于創造性評價，廣大是指big picture意識，從發明構思的視角把握本專利和最接近現有技術的異同，從正反兩個維度整體觀察現有技術，精微是指在運用三步法的過程中技術特征的公開、技術問題的確定、技術啟示的認定，緊扣證據，做實做細。二審判決堪稱這方面的典范，當然，其中大部分內容來自國知局的無效決定，說明合議組成員前期的工作非常扎實細致。

通過上面的分析可知，證據1認為奧硝唑的毒性不是問題，相比本專利背景技術更low（有時，發現問題本身就體現了創造性），證據2關于左旋奧硝唑活性及其毒性的公開不明朗，這決定了證據1和證據2的結合難以企及本專利的高度。

筆者認為，雖然證據1自認為毒性不是問題，但這并不意味著證據1就沒有改造和進步的空間。對于專利文獻和論文類的對比文件而言，其通常對照別人的不足或缺點，講述自己的貢獻和優點，由此自我感覺良好，很少主動承認自己存在的問題或不足，但作者當時的主觀認識并不能阻擋市場客觀需求和社會科技進步。例如，一篇對比文件描述4G網速流暢，只是相比過去而言的，并不代表技術人員沒有動機研發更快的5G技術。所以，即使證據1自認為毒副作用低，也并不能徹底關上技術啟示的大門。如果有證據X顯示左旋奧硝唑成本更低且活性相當，則本領域技術人員自然有動機將其替換奧硝唑用于制備抗厭氧菌感染藥物。而根據二審民事判決的認定（左旋奧硝唑相比奧硝唑具有更低的毒性是左旋奧硝唑在用于制備抗厭氧菌感染的藥物這一用途中的技術效果，并且該技術效果是左旋奧硝唑本身所固有的屬性），在證據1+證據X或者證據X+證據1的組合拳下，本專利的創造性可能面臨嚴峻挑戰。當然，這只是筆者的假設。

創造性評價基于解讀專利和對比文件，將冷冰冰的文字轉換成裁判者心目中鮮活的技術方案，在此過程中裁判者難以完全擺脫個人的主觀認識，由此導致技術啟示的認定有時似乎可左可右，就看利益的天平偏向哪邊，而決定天平偏向的力量就是當事人的舉證和說理。在本案無效和訴訟程序中，雙方的舉證和攻防手法都很出彩。無效決定和二審判決從正反兩個維度審視了無效請求人和專利權人的證據，尤其關于證據2是否公開了區別技術特征和提供了技術啟示。筆者甚至覺得，如果不是專利權人大量反證的作用力，僅就證據1和證據2而論，一審判決的推理似乎也make sense。

無效請求人的一大敗筆在于，自己提交的證據砸了自己的腳。例如，證據3公開了手性藥物的生物活性類型具有六種情形，無論是藥理活性，還是毒性，均存在較大的差異，無效決定和二審判決據此認為，本領域技術人員對拆分的左旋、右旋奧硝唑，不能合理預期其生物學活性或毒性，由此印證了證據2只是作者對普遍意義上光學異構體之間活性關系的一種猜測，并沒有明確指出或者啟示奧硝唑的兩種異構體的活性差異。

在無效程序中，專利權人提交反證11，辯稱本專利產品作為一類新藥成功上市同時被評為重點新產品、重大專項項目等，所以產生了預料不到的技術效果和商業成功。無效決定沒有認可，一方面可能是認為三步法得出具有創造性后無需考慮商業成功這一輔助因素，另一方面可能是這里的爭辯理由和證據之間的關聯性不夠完美，商業成功證據應該表明市場和銷售情況。在二審中專利權人并未爭辯商業成功，也沒有提交這方面的證據。按理說，左旋奧硝唑藥品，不管是片劑，還是注射液，都可以清楚地反映本專利相對于現有技術的區別技術特征，專利權人應該能夠通過展示現有技術產品（奧硝唑）與本專利產品（左旋奧硝唑）的銷量變化或比較，以此證明本專利取得了“商業成功”，那無疑有助于佐證本專利的創造性。當然，這是事后諸葛亮的后見之明。

總之，本案帶給我們一個啟示：代理工作需致廣大而盡精微，證據要精挑細選，邏輯推理和論述要縝密、精細、具體、扎實。